Angelo Clareno nacque nel 1245 circa a Fossombrone (Pesaro), benché molti testi lo considerano originario di Cingoli (Macerata), da cui il suo nome.
Nel 1262 egli entrò nell'ordine dei francescani e si dedicò per qualche anno all'insegnamento della teologia, ma successivamente decise di aderire al corrente degli spirituali, i quali osservavano alla lettera la Regola ed il Testamento del Santo. Essi inoltre aderivano entusiasticamente alle idee e teorie del mistico calabrese Gioacchino da Fiore, arrivando ad identificare la sua "Chiesa Spirituale" (Ecclesia Spiritualis), con lo stesso ordine francescano.
Per aver aderito o professato queste idee, C. fu imprigionato dal 1280 al 1289: solo nel 1294 la situazione degli spirituali migliorò, quando essi furono sottratti al controllo dei conventuali, l'ala moderata dei francescani, da Papa (San) Celestino V (1294), ma il periodo di fortuna durò pochissimo: già Papa Bonifacio VIII (1294-1303) tolse ogni loro privilegio.
Nel 1299 C. si rifugiò in Grecia per sottrarsi all'Inquisizione: rientrò solo nel 1307 divenendo il capo degli spirituali della sua zona d'origine, le Marche e l'Umbria, precedentemente coordinati dal 1274 da Liberato da Macerata. I suoi seguaci furono successivamente denominati clareni in onore del loro capo.
Nel 1311 egli fu convocato da Papa Clemente V (1305-1314) per un'attenta valutazione della sua ortodossia, e dal Papa stesso fu scagionato da ogni accusa.
Tuttavia, poco dopo, durante la sede vacante (1314-1316), in una cerimonia, seguita da una grandissima folla, in memoria della figura di Pietro di Giovanni Olivi, C. si contraddistinse per aver incitato alla ribellione gli spirituali di Narbona (nella Francia meridionale) contro i conventuali e in ciò ebbe un grande appoggio dalla popolazione locale.
Ma questa grande popolarità non gli impedì di essere scomunicato, assieme agli spirituali, nel 1317 dal successore di Clemente, Papa Giovanni XXII (1316-1334), il grande nemico del movimento e per gli spirituali la perfetta impersonificazione dell'Anticristo.
Dal 1318, dopo questa scomunica papale, C. fondò l'ordine dei fraticelli (o fratelli della vita povera) organizzato come un ordine francescano indipendente e contestò la legittimità dell'autorità papale di Giovanni XXII. I fraticelli si diffusero nelle Marche, Umbria, Lazio, Campania e Basilicata.
Il Papa reagì facendo bruciare sul rogo 4 fraticelli a Marsiglia nel 1318, ma non riuscì mai a mettere le mani su C., che, come Michele da Cesena, preferì cercarsi appoggi nella fazione ghibellina di Ludovico il Bavaro durante la sua conquista di Roma del 1328.
Il Papa emise due ordini di arresto a suo carico nel 1331 e nel 1334, ma il capo dei fraticelli morì, libero e in odore di santità, il 15 Giugno 1337 nell'eremitaggio di Santa Maria dell'Aspro, vicino a Marsico Vetere (Potenza) tre anni dopo la morte del Papa stesso, avvenuta nel 1334.
Uomo di grande cultura, nonostante le malignità di Giovanni XXII ("eretico demente"), C. scrisse una Chronica septem tribulationum Ordinis Minoris, a proposito delle vicissitudini degli spirituali, un commento alla regola dell'ordine (Declaratio regulae Minorum), diverse traduzioni dal greco di testi del monachesimo orientale e diverse lettere.