Il patrizio e letterato Francesco Betti nacque a Roma nel 1521, entrò da giovane come segretario al servizio del marchese di Pescara, Francesco Ferdinando d'Avalos (m. 1571), nipote e omonimo del famoso vincitore (ca. 1490-1525), per conto dell'imperatore Carlo V (1516-1556), della battaglia di Pavia del 1525, e quindi nipote anche di Vittoria Colonna. Essendosi sempre più interessato delle dottrine riformate, B. prese, dal 1554, a discutere con il proprio padrone di questioni di religione, manifestando il desiderio di lasciare il servizio.
E arrivò il momento in cui mise in atto le sue intenzioni, quando nel 1557, a causa dell'attacco persecutorio della Chiesa Cattolica, lanciato dal Papa Paolo IV (1555-1559), dovette fuggire, con l'amico Jacopo Aconcio, a Basilea: idue si trasferirono dapprima a Zurigo (fino all'autunno 1558), dove furono accolti favorevolmente da Heinrich Bullinger, grazie ad una lettera di presentazione di Celio Secondo Curione, e furono ospitati nella casa di Bernardino Ochino. B. abitò brevemente anche a Strasburgo (sempre nel 1558) e a Ginevra, ma stabilì principalmente la sua residenza a Basilea.
Non appena giunto a Basilea, B. scrisse una lettera al proprio ex padrone per spiegare i motivi della sua decisione. La lettera, pubblicata a Zurigo nel 1557, con il titolo Lettera di Francesco Betti Romano all'illustrissimo et eccellentissimo S. Marchese di Pescara suo padrone ne la quale da conto a sua Eccellenza de la cagione perché licentiato si sia dal suo servigio, divenne molto letta negli ambienti riformati italiani. Tra l'altro, curioso è il riferimento di B. alle comunità valdesi del Piemonte, delle quali egli dichiarò di averne ignorato l'esistenza, finché non ne fu informato in Svizzera.
Riformato ortodosso filippista con qualche simpatia per le idee di Juan de Valdés, B. tradusse un trattato di Galeno, che fondeva il pensiero aristotelico con quello stoico. Egli cercò sempre di mediare le diverse posizioni protestanti e rimase in contatto con moltissimi esuli religiosi. Conobbe infatti, tra gli altri, Mino Celsi (1514-ca.1575), Bernardino Bonifacio d'Oria, Sébastien Castellion, Francesco Pucci e Fausto Sozzini: per questi ultimi due B. organizzò un incontro a Basilea.
Del resto della sua vita si conosce poco, se non che nel 1565 si era iscritto all'Università di Basilea, che nella città svizzera si occupava di affari bancari e che qui morì nel 1590.